Năm 1775, Bruno de Heceta trở thành người châu Âu đầu tiên khám phá ra cửa sông Columbia. Theo khuyến cáo của các sĩ quan của mình, ông đã không thám hiểm dòng sông vì ông thiếu nhân lực và dòng nước rất mạnh. Ông xem nó như là một cái vịnh và gọi nó là Ensenada de Asuncion. Sau này những bản đồ Tây Ban Nha dựa vào khám phá của ông đã có ghi rõ một con sông được ghi chú là Rio de San Roque.[4]

Thuyền trưởng buôn da thú người Anh là John Meares tìm con sông dựa vào các bản báo cáo của Heceta năm 1788. Ông đọc sai chi tiết luồng sông và kết luận rằng con sông thật sự không tồn tại. Trung tá Hải quân Hoàng gia Anh là George Vancouver đi tàu ngang qua cửa sông vào tháng 4 năm 1792 và quan sát thấy sự thay đổi màu sắc của nước nhưng ông chấp nhận báo cáo của Meares và tiếp tục chuyến hành trình của mình.[4]

Ngày 11 tháng 5 năm 1792, Thuyền trưởng Robert Gray của Mỹ đã tiến hành đi thuyền vào sông Columbia và trở thành nhà thám hiểm đầu tiên đi vào con sông. Gray đã du hành đến Tây Bắc Thái Bình Dương để trao đổi mua bán da thú trên một con tàu tư nhân tên là Columbia Rediviva; ông đặt tên con sông này theo tên của chiếc tàu. Gray lưu lại 9 ngày mua bán gần cửa sông, rồi bỏ đi mà không tiến xa hơn 21 km (13 dặm) lên thượng nguồn. Chẳng bao lâu sau đó Vancouver biết rằng Gray đã tuyên bố là đã tìm được con sông có thể lưu thông và chính Vancouver đã tự đi điều tra. Tháng 10 năm 1792, Vancouver phái đại úy hải quân William Robert Broughton, người chỉ huy thứ hai sau ông, đi ngược lên dòng sông. Broughton đi thuyền ngược dòng khoảng vài dặm rồi tiếp tục cuộc hành trình bằng xuồng nhỏ. Ông đi xa đến tận Hẻm núi sông Columbia khoảng 160 km (100 dặm Anh) ở thượng nguồn. Ông nhìn thấy và đặt tên núi Hood cũng như mũi đất Vancouver, gần thành phố Vancouver, Washington ngày nay. Ông cũng chính thức tuyên bố chủ quyền con sông, lưu vực và duyên hải xung quanh của nó cho Vương quốc Anh. Việc khám phá ra sông Columbia của Gray được Hoa Kỳ dùng để củng cố tuyên bố chủ quyền của mình đối với Xứ Oregon mà cũng bị Nga, Vương quốc Anh, Tây Ban Nha và các quốc gia khác tuyên bố chủ quyền.[21]

Những nhà thám hiểm Pháp gọi sông Columbia là Ouragan (có nghĩa là: "bão táp"). Từ này là một trong các từ ngữ có vẻ hợp lý về nguồn gốc của tên gọi Oregon.

Hai nhà thám hiểm Mỹ Lewis và Clark đã vẽ biểu đồ những vùng đất rộng lớn phía tây của sông Missouri mà chưa có trên các bản đồ và họ du hành xuống sông Columbia trên chặng cuối cuộc hành trình của họ năm 1805. Họ thám hiểm xa về phía thượng nguồn tới Đảo Bateman gần Tri-Cities, Washington ngày nay. Chuyến đi của họ kết thúc tại cửa sông.

Nhà thám hiểm Canada David Thompson của Công ty North West đã sống qua mùa đông 1807–1808 tại Kootenae House gần thượng nguồn của sông Columbia ở Invermere, British Columbia ngày nay. Năm 1811, ông du hành theo sông Columbia đến Thái Bình Dương và trở thành người Âu-Mỹ đầu tiên đi hết chiều dài của con sông.

Năm 1825, nhân danh Công ty Hudson's Bay, bác sĩ John McLoughlin thiết lập Đồn Vancouver (hiện nay là Vancouver, Washington) trên bờ sông Columbia làm tổng hành dinh mậu dịch tại vùng này. Vào thời đó, đồn Vancouver là khu định cư của người châu Âu lớn nhất trong vùng tây bắc. Mỗi năm, tàu thuyền đến từ London (qua ngả Thái Bình Dương) đưa đồ tiếp liệu và hàng hóa mua bán để đổi lấy da thú. Đối với nhiều người dân định cư, đồn trở thành chặng dừng chân cuối cùng trên đường mòn Oregon để mua tiếp liệu và đất trước khi bắt đầu dựng nghiệp của mình tại đây. Vì nó nằm ngay thủy lộ đi lên sông Columbia, tầm ảnh hưởng của Đồn Vancouver đã vươn tới từ Alaska đến California và từ dãy núi Rocky đến quần đảo Hawaii.

Bước sang thế kỷ 20, sự khó khăn trong việc đi lại bằng tàu thuyền trên sông Columbia được xem là một trở ngại trong việc phát triển kinh tế vùng Vương quốc Nội địa phía đông Dãy núi Cascade.[22] Việc nạo vét và xây đập theo sau đó đã vĩnh viễn thay đổi dòng sông, ngăn chặn dòng chảy tự nhiên của nó nhưng cũng mang lại lợi ích là sản xuất điện, thủy lợi tưới tiêu hoa màu, lưu thông trên sông và những lợi ích khác nữa đối với vùng này.